Penggunaan dan Mekanisme Keja Obat-obat Turunan Metilxantin

“Penggunaan dan Mekanisme Kerja Metilxantin yang Terbentuk Secara Alami”

Pemberian obat alergi untuk penderita alergi bukan jalan keluar utama yang terbaik. Pemberian obat jangka panjang adalah bentuk kegagalan mengidentifikasi dan menghindari penyebab. Metilxantin yang terbentuk secara alami adalah kafein,teofilin, dan teobromin. Efek stimulant SSP dari metilxantin salah satunya dipengaruhi oleh kemampuannya dalam menghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme kerja ini mungkin tidak sesuai dengan dosis terapinya. Ada informasi yang menyatakan bahwa hampir semua aksi stimulant SSP tersebut lebih bergantung pada kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada reseptor A₁danA_2A. Semua proses terhadap reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan sifat farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan.

Obat-obat turunan metil xantin yang terbentuk secara alami :

1.TEOFILIN

Teofilin adalah bronkodilator yang digunakan untuk pasien asma dan penyakit paru obstruktif yang kronik, namun tidak efektif untuk reaksi akut pada penyakit paru obstruktif kronik. Teofilin merupakan salah satu obat utama untuk pengobatan asma akut maupun kronik. Teofilin, juga dikenal sebagai dimethylxanthine, adalah obat methylxanthine digunakan dalam terapi untuk penyakit pernapasan seperti PPOK dan asma di bawah berbagai nama merek. Sebagai anggota keluarga xanthine, kesamaan struktural dan farmakologis untuk kafein. Secara alami ditemukan dalam teh, meskipun dalam jumlah 1 mg/L,  secara signifikan kurang dari dosis terapi. Hal ini ditemukan juga pada biji kakao. Jumlah sebanyak  3,7 mg/g telah dilaporkan pada biji kakao Criollo

Teofilin memiliki beberapa fungsi obat  misalnya sebagai stimulan SSP, tetapi karakteristiknya sebagai stimulant SSP lebih sering ditemukan sebagai efek yang buruk, dan efek tersebut cukup fatal, efek samping ini terjadi pada terapi asma bronkial.

Efek SSP dari teofilin pada dosis rendah telah sedikit dipelajari. Pada dosis tinggi, kemampuan teofilin untuk menimbulkan kejang lebih besar  dibandingkan dengan kafein. Sebagain tambahan karena menjadi stimulant kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk stimulant medular, dan keduanya sering digunakanFungsi teofilin dan karakteristiknya dalam pengobatan asma bronkial dibicarakan pada bagian lain.

Permasalahan dari senyawa saat ini, misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor dan persebaran alami dari subtype reseptor .

Kafein dan teofilin memiliki sifat kimia yang berguna sebagai obat. Keduanya adalah basa lemah Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6 untuk kafein dan 0,7 untuk teofilin. Nilai ini menunjukkan kebasaan dari nitogen imino pada posisi 9. Sebagai asam, kafein memiliki pKa di atas 14, dan teofilin memiliki pKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton dapat diterima dari posisi 7 (ini menunjukkan bahwa teofilin dapat bekerja sebagai asam Bronsted). Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya pada posisi 7, teofilin memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini merupakan donor pasangan elektrin, tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton pada banyak sistem obat.

Meskipun kedua senyawa ini cukup larut dalam air panas (misalnya kafein 1:6 pada suhu 80oC), namun keduanya sangat tidak larut dalam air pada suhu kamar (kafein sekitar 1:40, teofilin sekitar 1:120). Oleh karena itu, sebuah pencampuran atau kompleks dirancang untuk meningkatkan kelarutannya (misalnya kafein sitrat, kafein dan Na benzoat, dan senyawa teofilin etilendiamin [aminofilin]).

Teofilin [(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-dimetilxantin adalah bronkodilator yang digunakan untuk pasien asma dan penyakit paru obstruktif yang kronik, namun tidak efektif untuk reaksi akut pada penyakit paru obstruktif kronik.

Teeofilin merupakan salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit yaitu 8-15 mg/L darah. Potensi toksisitasnya telah diketahui berhubungan dengan kadar teofilin utuhdalam darah yaitu >20 mg/L. Rasio ekstraksi hepatik teofilin termasuk rendah,yakni 0,09, oleh karena itu, efek potensialnya ditentukan oleh keefektifan sistemoksidasi sitokrom P450 di dalam hati. Mekanisme kerja teofillin menghambatenzim nukleotida siklik fosfodiesterase (PDE). PDE mengkatalisis pemecahanAMP siklik menjadi 5¶-AMP dan GMP siklik menjadi 5¶-GMP. PenghambatanPDE menyebabkan penumpukan AMP siklik dan GMP siklik, sehinggameningkatkan tranduksi sinyal melalui jalur ini. Teofilin merupakan suatuantagonis kompetitif pada reseptor adenosin, kaitan khususnya dengan asmaadalah pengamatan bahwa adenosin dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada penderita asma dan memperkuat mediator yang diinduksi secara imunologis darisel

Teofilin merupakan serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa pahit danmantap di udara. Teofilin mengandung tidak kurang dari 98,5 % dan tidak lebihdari 101,5 % C7 H8N4O2, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Kelarutan dari teofilin yaitu : larut dalam lebih kurang 180 bagian air;lebih mudah larut dalam air panas; larut dalam lebih kurang 120 bagian etanol(95%) p, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonia encer

Teofilin merupakan obat alternatif pada asma persisten ringan dan obat adjunctive pada asma persisten sedang dan berat. Perasaan subjektif dan efek samping dari penggunaan teofilin dapat berupa sulit tidur, mual, muntah, palpitasi, hal ini akan mempengaruhi penilaian terhadap gejala-gejala normal yang timbul selama kehamilan. Penggunaan teofilin dosis tinggi dapat menyebabkan takikardi, muntah, dan transplacental toxicity.

Mekanisme Kerja

Bekerja dengan menghalangi kerja enzim fosfodiesterase sehingga menghindari  perusakan cAMP dalam sel, antagonis adenosin, stimulasi pelepasan katekolamin dari medula adrenal, mengurang; konsentrasi Ca bebas di otot polos, menghalangi pembentukan prostaglandin, dan memperbaiki kontraktilitas diafragma.

Teofilin dalam kadar rendah dapat memblokir reseptor adenosine A.  Pada konsentrasi terapi yang lebih tinggi akan terjadi penghambatan fosfodiesterase-kenaikan kadar cAMP. Reaksi-reaksi yang dicetuskan oleh cAMP sebagai ‘second messenger´ mengakibatkan relaksasi otot-otot bronchial dan penghambatan pengeluaran zat-zat mediator dari sel-sel mast dan granulosit.

Suatu kombinasi dengan simpatomlmetik mengakibatkan obat ini sudah efektif bahkan pada dosis yang sangta rendah sehingga suatu desensibilisasi dari reseptor dapat dicegah.

Arteriol dan pembuluh-pembuluh kapasitas akan mengalami dilatasi. Pada jantung, Teofilin bekerja inotrop positif dan kronotrop positif-pemakaian oksigen bertambah. Peningkatan volume sekuncup jantung dan dilatasi pembuluh ginjalmengakibatkan kenaikan filtrasi glomerular.

Teofilin dimetabolisme oleh hati. Pada pasien perokok atau gangguan fungsi hatidapat menyebabkan perubahan kadar teofilin dalam darah. Kadar teofilin dalamdarah dapat meningkat pada gagal jantung, sirosis, infeksi virus dan pasien lanjutusia. Kadar teofilin dapat menurun pada perokok, pengkonsumsi alkohol, danobat-obatan yang meningkatkan metabolisme di hati.

Efek utama teofilin 

• Relaksasi otot polos bronkus
• Meningkatkan kontraktilitas otot jantung dan efisiensi
• Sebagai inotropik positif  meningkatkan denyut jantung
• Chronotropic positif  meningkatkan tekanan darah
• Meningkatkan aliran darah ginjal
• Anti-inflamasi  sistem pusat
• Efek stimulasi saraf terutama pada pusat pernafasan meduler.

Penggunaan terapi utama teofilin bertujuan untuk:

• penyakit paru obstruktif kronik (PPOK)
• asma
• bayi apnea
• Blok tindakan adenosine

Teofilin dalam kehamilan

Rekomendasi yang dianjurkan terhadap dosis teofilin adalah konsentrasi teofilin pada serum berkisar 5-12 ?g/mL selama kehamilan. Teofilin sangat mudah berinteraksi dengan obat-obatan lain sehingga akan menurunkan clearance dan menyebabkan terjadinya toksik. Sebagai contoh, simetidine dapat menaikkan kadar teofilin serum sebesar 70% dan eritromicin sebesar 35%. Teofilin tidak dianjurkan dipergunakan untuk mengatasi asma eksaserbasi akut selama kehamilan.

Kelebihan utama dari teofilin adalah bahwa obat ini bekerja panjang, sekitar 10-12 jam. Teofilin juga memiliki efek anti inflamasi yang bekerja dengan menginhibisi produksi leukotrin dan menstimulasi produksi PGE₂. Teofilin juga dapat menambah potensiasi kortikosteroid inhalasi.

Delapan penelitian dengan total 660 wanita hamil dengan asma yang mempergunakan teofilin mengkonfirmasi bahwa dosis yang aman untuk kadar teofilin dalam serum adalah 5-12 ?g/mL. Walaupun demikian penelitian-penelitian ini dihentikan karena banyaknya efek samping yang timbul dan banyaknya timbul FEV₁ di bawah 80% nilai prediksi.

Farmakokinetik

• Absorbsi  Preparat cair diserap kurang lebih ^l/₂ sampai 1 jam, tablet yang tak berlapis 2 jam, dan preparat lepas lambat 4 sampai 6 jam.
• Metabolisme  Teofilin dieliminasi dalam hati dan disekresi dalam urin. Terdapat variasi individual dalam eliminasi teofilin. Harus diperhatikan umur dan gemuknya seseorang.

Dosis 

• Dosis oral. Oleh karena terdapat variasi antara setiap individu maka dosis harus disesuaikan dengan melihat perbaikan klinis, efek samping, dan kadar pemeliharaan dalam darah antara 10-20 μg/ml.
• Dosis tergantung juga dari tiap merk teofilin. Secara umum dosis 200-400 mg tiap 12 jam. Anak 6-12 tahun : 125-200 mg tiap 12 jam Anak 2-12 tahun : 9mg/kg setiap 12 jam (maksimal 200 mg)
• Dosis permulaan yang umum antara 10-16 mg/kgBB/hari, bilamana dosis akan ditingkatkan maka perlu monitor kadar teofilin dalam plasma. Untuk preparat lepas lambat dosis seharinya lebih rendah dari preparat biasa Bila tampak tanda intoksikasi maka dosis harus segera diturunkan.
• Dosis intravena. Tujuan utama pemberian teofilin intravena adalah untuk secara cepat mendapatkan kadar dalam plasma antara 10-20 sel/ml. Bila pasien belum mendapat teofilin sebelumnya, diberikan loading dose 6 mg/kgBB selama 20-30 menit melaui infus, selanjutnya diteruskan dengan dosis pemeliharaan.

Preparat teofilin 

• Terdapat beberapa jenis preparat teofilin, yaitu dalam bentuk sirop yang bekerja cepat, tablet, kapsul, tablet lepas lambat, dan kombinasi teofilin dengan obat lainnya.
• Dalam memilih preparat yang akan dipakai, pertimbangkan hal seperti berikut. Adanya alkohol dalam sirop dapat mengakibatkan efek samping bila dipakai terus-menerus, jadi preparat ini sebaiknya hanya dipakai sebagai terapi permulaan untuk mengatasi keadaan akut.
• Hindari kombinasi teofilin dengan obat lain dalam satu preparat karena preparat jenis ini sering terjadi efek samping. Preparat lepas lambat sangat berguna untuk pengobatan asma kronik sebab dapat diberikan dosis dua kali sehari sehingga meningkatkan kepatuhan pasien.
• Sediaan : Tablet/kapsul 125 mg, 130 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg. Syrup 130 mg/15 ml, 150 mg/15 ml

Efek samping

• Lebar terapeutik kecil! Efek utama dan efek samping ada korelasilangsung dengan kadar plasma!
• Reaksi-reaksi kardiovaskular (takikardi, takiaritma, hipotensi)
• Gangguan gastrointestinal (mual, muntah), gangguan saraf pusat (gelisah,gangguan tidur)
• Efek yang tak diinginkan  Reaksi yang merugikan mulai timbul bila dosis teofilin dalam darah telah melebihi 15 μg/ml. Efek samping yang sering terjadi adalah muntah dan gangguan saraf pusat.
• Interaksi dengan berbagai obat, terutama cimetidine dan fenitoin, dan  indeks terapeutik yang sempit, jadi, seperti dalam kasus dengan banyak obat asma lain, penggunaannya harus dipantau untuk menghindari toksisitas. Hal ini juga dapat menyebabkan mual, diare, peningkatan denyut jantung, aritmia, dan eksitasi SSP (sakit kepala, insomnia, iritabilitas, pusing dan kepala ringan)
• Kejang juga bisa terjadi pada kasus yang parah toksisitas dan dianggap keadaan darurat neurologis
• Toksisitas logam meningkat dengan eritromisin, simetidin, dan fluoroquinolones seperti ciprofloxacin. Hal ini dapat mencapai tingkat beracun jika dikonsumsi dengan makanan berlemak, suatu efek yang disebut dosis pembuangan

Kontraindikasi

• Infark baru
• Epilepsi

Interaksi

• Simpatomimetik penguatan efek Linkomisin dan Isoprenalin-penundaan metabolism
• Blok reseptor bronkodilatasi tidak terjadi

2. TEOBROMIN

Teobromin memiliki aktivitas SSP yang sangat kecil (mungkin karena kurangnya sifat fisikokimia untuk pendistribusian ke SSP).

TABLE 15-1 Alkaloid Xantin

Senyawa		R		R’			R”		Sumber
Kafein		CH3		CH3			CH3		Kopi, Teh
Teofilin		CH3		CH3			H		Teh
Teobromin		H		CH3			CH3		Kokoa
TABEL 15-2 Potensi Farmakologis Relatif Senyawa Xantin
Xantin	Stimulasi SSP		Stimulasi Sal. Napas		Diuretik	Dilatasi Koroner		Stimulasi jantung		Stimulasi Otot
Kafein	1*		1		3	3		3		1
Teofilin	2		2		1	1		1		2
Teobromin	3		2		2	2		2		3

3. KAFEIN

Kafein adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas.

Penggunaan :

Kafein sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan minuman kopi, teh, dan kola. Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein dapat bekerja sebagai stimulant kortikal dan meningkatkan kejernihan berpikir serta penjagaan diri, konsentrasi dalam menghadapi permasalahan, dan mengurangi fatigue. Dengan meningkatnya dosis, efek samping berupa stimulasi yang berlebihan (misalnya tidak dapat beristirahat, cemas, grogi, dan mudah kejang) menjadi semakin terlihat. (Efek-efek tersebut dapat terjadi pada tingkat dosis yang lebih rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis, konvulsi dapat terjadi. Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat membantu dalam penyebarannya.

.           Kafein dapat digunakan dalam pengobatan keracunan obat depresan SSP, meskipun bukan menjadi obat pilihan.

Kafein juga dilaporkan memiliki efek bronkodilator terhadap asma. Karena efek vasokonstriksi sentralnya, kafein memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan sakit kepala serta memiliki sifat analgesik pada penggunaan selanjutnya.

Mekanisme Kerja :

Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari posisi 7 dan tidak bekerja sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1,3, dan 7.

Kafein di darah tidak terikat cukup kuat oleh protein plasma dibanding Teofilin yang berikatan dengan protein plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya perbedaan subtituen pada atom C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi, keduanya berperan sebagai pasangan donor-elektron, tetapi hanyaTeofilin yang berperan sebagai donor proton.

Kafein bersifat lebih lipofilik dibanding Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi yang lebih tinggi pada otak. Waktu paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam sedangkan Teofilin sekitar 3,5 jam. Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin diekskresi dalam bentuk utuh. Metabolisme utama terjadi di hati. Hasil metabolit utama dari Kafein yaitu asam 1-metil urat sedangkan dari Theofilin yaitu asam 1,3-dimetil urat. Tidak ada satu pun komponen tersebut yang dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka tidak dikontraindikasikan untuk penderita gout.

DAFTAR PUSTAKA

• Goodman & Gilman, Manual of Pharmacology and Therapeutics, USA: TheMcGraw-Hill Companies. 20083.
• Shargel Leon, Yu ; A pplied biopharmaceutics & pharmacokinetics; USA:The McGraw-Hill Companies; 2008
• http://anakfarmas.blogspot.com/2013/12/penggunaan-dan-mekanisme-keja-obat-obat.html

•